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Définition du Syndrome d'Angelman

Avez-vous déjà croisé un ange?

Vous savez les anges ont des cheveux bouclés, un regard enchanteur, une tendresse et une affection particulière, un sourire accrocheur, une constante bonne humeur, ils sont muets, innocents, insouciants, simples, ils sont en éveil la nuit comme le jour... Nos enfants ont le syndrome d’Angelman*. Les gens atteints de ce syndrome sont affectueusement appelés les Anges. Les Anges ont d’ailleurs toutes les belles caractéristiques énumérées ci-haut. Ils ont parfois un manque de pigmentation, ce qui explique leur teint pâle. Le « surplus » de bonne humeur est un trait caractéristique de ce syndrome jusqu’à provoquer même des fous rires contagieux! Ils sont hyperactifs et dorment très peu et ils sont fascinés par l’eau! Ils marchent généralement tard et avec une démarche instable et parfois saccadée Ils ne parlent pas mais certains communiquent par langage non verbal. Ils ont une déficience intellectuelle qualifiée de modérée à profonde.
Une très belle définition de nos anges, tiré du site www.angelman.ca avec nos remerciements.

Harry Angelman

D’abord intitulée « Syndrome de la Marionnette Joyeuse » en raison de la gaieté excessive et de la démarche de pantin des enfants atteints, cette maladie porte enfin aujourd’hui le nom de son découvreur, le Dr. Harry Angelman, qui, le premier, sut regrouper des symptômes pour en dégager un syndrome. En 1965, ce pédiatre anglais décrivit pour la première fois trois enfants présentant les caractéristiques maintenant connues comme appartenant au syndrome d’Angelman. Laissons-lui la parole : « L’histoire de la médecine est pleine d’histoires intéressantes à propos de la découverte de maladies. La saga du Syndrome d’Angelman est une de ces histoires. Ce fut purement par hasard qu’il y a une trentaine d’années, trois enfants handicapés furent admis, à différentes périodes, dans mon service de pédiatrie, en Angleterre. Ils présentaient diverses incapacités et, bien qu’au premier coup d’œil, ils semblaient souffrir de pathologies différentes, je sentis qu’il y avait une cause commune pour leur maladie. Le diagnostic était purement clinique parce que, malgré les investigations techniques, qui sont aujourd’hui plus affinées, je fus incapable d’établir la preuve scientifique que ces trois enfants présentaient le même handicap. C’est pourquoi, j’hésitai à écrire à leur propos dans les publications médicales. Cependant, alors que j’étais en vacances en Italie, je découvris une toile dans le musée de Castelvecchio de Vérone, intitulée « Le Garçon à la Marionnette ». Le visage souriant du garçon et le fait que mes trois patients montraient des mouvements saccadés me donna l’idée d’écrire un article sur eux avec comme titre « Puppet Children » (« Enfants Marionnettes »). Ce nom ne plut pas aux parents mais il servit cependant à regrouper les trois enfants sous un seul syndrome. Plus tard, ce nom fut changé en « Syndrome d’Angelman ». Cet article parut en 1965 mais, après avoir suscité quelque intérêt, il fut quasi oublié jusqu’au début des années ’80. »

Le premier cas belge fut décrit en 1976. Mais il faudra attendre les années ’80 pour voir apparaître, dans le milieu médical, un réel intérêt pour ce syndrome, et ce grâce à l’avancée de la génétique et la découverte de délétions du bras long du chromosome 15 (Magenis et al. 1987), et à la mise en évidence des particularités électroencéphalographiques présentées par les patients atteints du syndrome d’Angelman.

Incidence

Dans les années ’80, ce syndrome était considéré comme rarissime. Depuis, avec les belles avancées de la médecine, il a été possible de mieux cerner ce syndrome, de dégager des caractéristiques physiques, comportementales, électroencéphalographiques, tandis que la génétique permettait de trouver « la preuve scientifique » tant attendue. Depuis, le nombre de cas diagnostiqués n’a cessé de grimper : aujourd’hui, en général, on diagnostique plus et plus tôt.

Différentes études épidémiologiques ont été menées afin d’estimer l’incidence de cette maladie : sa prévalence oscille entre 1/12.000 et 1/20.000. Le syndrome d’Angelman a été reporté partout dans le monde, au travers de tous les groupes raciaux, et dans les deux sexes. La « Angelman Syndrome Foundation » a recensé quelque 2.000 cas aux USA ; pourtant, si l’on prend en compte une prévalence de 1 /20.000, les estimations indiquent que pour l’Amérique du Nord (USA + Canada), on devrait s’attendre à quelque 15.000 cas ! Pour l’Amérique du Sud 24.000 cas, 50.000 pour l’Europe, 35.000 pour l’Afrique, 2.800 pour l’Australie, 165.000 pour l’Asie. Cela fait un total mondial d’environ 285.000 cas (estimations 2002). Ces chiffres démontrent que le syndrome d’Angelman n’est pas, à l’échelle mondiale, une maladie aussi rare que les médecins le pensaient au moment de sa découverte. Cela démontre aussi qu’elle n’est pas encore suffisamment diagnostiquée.

En Belgique, on recense une centaine d’ « anges », nom souvent attribué aux enfants Angelman, mais ce syndrome étant méconnu, tous les cas ne sont pas diagnostiqués ; en effet, si l’on considère que la Belgique compte un peu plus de dix millions d’habitants, et que l’on prend en compte une prévalence de 1/20.000, on devrait trouver plus de 500 cas. La seule explication est bien le non-diagnostic ; ainsi, aujourd’hui encore, de nombreux enfants atteints du syndrome d’Angelman sont, par exemple, erronément diagnostiqués comme autistes du fait de leur absence de langage.


Syndrome d'Angelman - Résumé

Le syndrome d’Angelman est une maladie neurologique causée par diverses anomalies génétiques situées sur le chromosome 15, dans la région q11-q13. Ceci s’explique au travers du mécanisme de l’empreinte génomique : selon qu’un chromosome provient de la mère ou du père, il est marqué différemment et il exprime autrement les gènes portés. C’est pourquoi, lorsque le chromosome maternel est absent (microdélétion, délétion, mutation, disomie uniparentale paternelle) ou silencieux (défaut d’empreinte, aussi appelée anomalie isolée de la méthylation), l’individu présente un syndrome d’Angelman, maladie résultant de l’absence de contribution du gène UBE3A, le gène qui se situe précisément dans cette région chromosomique et qui est directement impliqué dans cette maladie.

Une « microdélétion » implique un petit « trou » dans la région 15q11-q13, ce qui signifie néanmoins des milliers d’informations et de nombreux gènes perdus. Une « délétion » implique un « trou » plus important et encore davantage de gènes perdus, ce qui fait dire que plus la délétion est importante, plus l’individu est atteint. Une « mutation » implique que les informations génétiques ont été spontanément transformées, entraînant des dysfonctionnements. Les « réarrangements chromosomiques » impliquent que des portions de chromosomes se sont déplacées/inversées, et donc ne sont plus à leur place normale. Une « disomie uniparentale paternelle » implique que l’individu possède deux chromosomes d’origine paternelle et aucun d’origine maternelle. Un « défaut d’empreinte » implique que le patient dispose des chromosomes maternel et paternel, mais le chromosome maternel fonctionne comme un chromosome paternel (silencieux, donc le gène UBE3A ne s’exprime pas). Les « cas cliniques » demeurent particuliers : ils regroupent les individus montrant toutes les caractéristiques connues du syndrome d’Angelman (EEG anormal, entre autres), mais rien n’a pu être prouvé génétiquement, ce qui laisse supposer que d’autres mécanismes, encore inconnus, sont également à l’origine de ce syndrome.

Diverses études corrélant génotype et phénotype ont mis en évidence que la catégorie délétion était plus sévèrement touchée, tandis que les catégories UPD et ID étaient moins sévèrement atteintes ; quant à la catégorie mutation UBE3A, elle semble constituer une catégorie intermédiaire.


Caractéristiques cliniques

Caractéristiques constantes (100 % des cas) :

- retard mental sévère

- retard de développement (psychomoteur)

- absence de langage ou bagage langagier ultra réduit mais un niveau de compréhension nettement meilleur que le niveau d’expression

- troubles du mouvement et de l'équilibre (ataxie, hypertonie, tremblements, myoclonies)

- comportement particulier : aspect joyeux, sourires et rires fréquents, parfois exagérés, hyperactivité motrice, hyperexcitabilité avec battements des avant-bras, faible concentration


Caractéristiques fréquentes (80 % des cas) :

- microcéphalie relative

- épilepsie

- anomalies à l'EEG


Caractéristiques associées (20 à 80 % des cas) :

- occiput plat, brachycéphalie, bouche large avec petites dents espacées, protrusion de la langue et prognatisme

- strabisme

- bavage, mastication et comportements oraux excessifs, problèmes de motricité buccale

- difficultés de succion et troubles alimentaires (reflux, surtout chez le nourrisson), constipation

- hypopigmentation de la peau, yeux et cheveux clairs (en cas de délétion)

- intolérance à la chaleur, sudation rapide et excessive

- troubles du sommeil

- sensibilité réduite à la douleur

- fascination pour l'eau

- bras relevés et pliés en chandelier pendant la marche

- élargissement du polygone de base (pieds souvent plats, écartés et tournés vers l'extérieur)

- scoliose

- fragilité pulmonaire

Epilepsie

Plus de 90 % des enfants Angelman présentent une épilepsie, les premières crises se déclenchant habituellement entre 18 et 36 mois, mais leur apparition chez des enfants plus âgés est possible aussi. Les crises les plus fréquentes étant des chutes atoniques et des absences ; des états d’absence avec myoclonies sont plus souvent vus chez le nourrisson. Ces enfants montrent également des accès de tremblements, tout particulièrement au niveau des mains ; il s’agit de myoclonies d’origine corticale.

Qu’est-ce qu’une épilepsie ? Il s’agit de décharges anormales et excessives des cellules nerveuses cérébrales, un trouble de l’activité électrique qui peut être soit local, soit généralisé. Quand la crise survient, le cerveau ne fonctionne plus normalement et il envoie des messages erronés au corps. Les crises sont multiformes, dépendant de la zone cérébrale impliquée en premier lieu, du lieu où la perturbation se propage et de la vitesse avec laquelle elle se diffuse dans le cerveau. Entre les crises, le cerveau fonctionne à nouveau correctement.

Par quoi sont-elles provoquées ? Divers stimuli peuvent les déclencher : stress, anxiété, fatigue, faim, bruit, lumière forte ou clignotante, … , mais des facteurs déclenchants ne sont pas forcément constamment impliqués : le plus souvent, on ne trouve pas d’explication satisfaisante à l’apparition des crises.

Les crises se classifient en crises partielles (dans une zone limitée du cerveau) et crises généralisées (absences ou « petit mal » et crises tonico-cloniques ou « grand mal »). Les absences impliquent de brèves moments de trouble ou de perte de conscience : regard dans le vide, inattention, puis reprise rapide de l’activité normale sans conscience qu’une crise est survenue. Les crises tonico-cloniques entraînent une chute, des clonies (secousses), parfois une perte d’urine, puis la récupération de la conscience et parfois un sommeil long et prolongé. Ce sont ces crises qui sont le plus spectaculaires et qui effrayent le plus. Les crises (a)toniques provoquent elles aussi la chute par absence ou excès de tonus ; les (myo)clonies se traduisent par des secousses. Certaines crises ne durent que quelques secondes mais d’autres peuvent atteindre les 20 minutes ; on parle alors d’ « état de mal ».

Autisme

Un certain nombre d’enfants Angelman présentent des traits autistiques, entre autres, des mouvements répétitifs, des balancements, une absence de contact visuel, une automutilation, une écholalie, des troubles du comportement mais, contrairement aux patients autistes, ils sont souvent très sociables et veulent communiquer. 

L’autisme est un trouble grave du développement cérébral se manifestant au cours des premières années de vie (généralement avant 3 ans) au travers de caractéristiques diverses : absence de babillage, de pointage ou d’autres gestes sociaux, absence de relation verbale ou langage inhabituel (écholalie), indifférence, manque d’intérêt face aux jeux ou objets présentés, impossibilité de faire semblant ou d’imiter, réaction inadaptée face aux autres, difficultés relationnelles, regard fuyant, non compréhension des règles sociales et de l’abstrait, horreur du changement, activités répétitives, gestes stéréotypés, … L’autisme fait partie des « TED » ou « Troubles Envahissants du Développement » décrits par la classification internationale des maladies (CIM). La prévalence de l’autisme strict (hors des autres TED) est de 1/1.000 ; la prévalence du syndrome d’Asperger est de 2,5/10.000. La proportion est de 4,3 garçons atteints pour 1 fille. Parmi les personnes atteintes, 68 % auraient un niveau d’intelligence normal, et certaines présentent même un don dans un domaine particulier (musique, dessin, puzzle, mathématiques et mémoire des chiffres). Par contre, les autistes les plus atteints ne parlent pas et présentent des difficultés motrices, des troubles du comportement et parfois même des automutilations. La Belgique reconnaît l’autisme comme handicap spécifique depuis 2004.

Plusieurs maladies génétiques entraînant des malformations chromosomiques sont en étroite relation avec l’autisme : le syndrome d’Angelman en fait partie. D’autre part, le chromosome 15 est le chromosome le plus fréquemment impliqué dans les cas d’autisme avec implication chromosomique via des duplications ou délétions sur la partie proximale du bras long.

 Troubles du sommeil

C’est surtout au cours de l’enfance, entre 2 et 6 ans, que les enfants Angelman (90 %) peuvent présenter des troubles du sommeil ; ils dorment peu, environ 5 heures/nuit. Cela peut être lié à de l’hyperactivité. Un traitement à l’aide de mélatonine semble être efficace. Dans tous les cas, les troubles du sommeil s’améliorent avec le temps et généralement avec la puberté.

Strabisme

Les enfants Angelman (50 %) peuvent montrer un strabisme, convergent ou divergent. Dans la plupart des cas, il semble que cela s’améliore (et parfois disparaît) avec l’âge ; parfois, cependant, la chirurgie peut seule améliorer la situation. A l’exception de l’hypopigmentation de leur rétine, les enfants Angelman présentent des milieux intra-oculaires normaux.

Hypopigmentation

Ce sont essentiellement les enfants atteints d’une délétion qui présentent une hypopigmentation de la peau, mais aussi des yeux et des cheveux clairs. Dans certains cas rares, un albinisme peut être présent (si un autre problème est surajouté à la délétion).

Scoliose - Problèmes orthopédiques

Les enfants Angelman peuvent souffrir de divers problèmes orthopédiques en raison de l’élargissement du polygone de base (pieds souvent plats, écartés et tournés vers l’extérieur) qu’ils présentent. Lors de la marche, certains montrent une avancée du bassin et un fléchissement des genoux, accompagnés d’une lordose lombaire. Dans leur adolescence et à l’état adulte, ils peuvent souffrir de scoliose.

Description des enfants Angelman

Les enfants atteints du syndrome d’Angelman sont généralement des enfants très enjoués, toujours de bonne humeur, qui rient vite et beaucoup, parfois même de façon non justifiée. Petits, ils pleurent nettement moins que les autres enfants. Ce rire/sourire quasi permanent pourrait être une persistance du « sourire social » qui apparaît entre 1 et 3 mois.

Ils sont hyperexcitables et parfois hyperactifs. Ils aiment les autres, sont très sociables et se montrent très affectueux. Ils aiment aussi beaucoup les animaux ; c’est pourquoi, l’hippothérapie et la delphinothérapie leur conviennent parfaitement, de même qu’une visite au zoo !

Ils montrent une véritable fascination pour l’eau et apprécient toutes les activités qui y sont liées. Ils aiment aussi la musique, la télévision, les jeux et jouets interactifs, les ballons, les miroirs et tous les objets ou jouets faisant des sons. Ils se montrent curieux de tout mais se laissent distraire facilement. Ils aiment tout toucher et, quand ils sont petits, tout mettre en bouche.

Leur mémoire est photographique et leur sens de l’orientation exceptionnel.

Certains supportent difficilement les vêtements, les chaussures et leur couverture quand ils dorment ; certains arrachent les cheveux, mordent ou font grincer leurs dents (bruxisme) ; certains présentent des traits autistiques.

La majorité d’entre eux (88 %) n’ont pas accès au langage, à l’exception de 1 à 4 mots, même si quelques uns (microdélétion, UPD) en affichent une vingtaine, mais, malgré cette absence de langage, ils arrivent cependant à se faire comprendre et à créer de vraies relations. Notons qu’ils présentent un niveau de compréhension nettement supérieur à leur niveau d’expression : ils comprennent donc et parfois même plus qu’on le pense ! Ces troubles du langage sont partiellement liés à une dyspraxie buccale, mais également à des anomalies du traitement des informations sémantiques.






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